Найти
Даклинза в Воронеже
Даклинза был переименован производителем в Даклавизар
по рецепту!
нет в наличии
Ищем в других городах
по рецепту!
Аналоги
Ещё
Нет в наличии
Нет в наличии
Инструкция
Инструкция (общая) по применению лекарственного препарата Даклинза
-
Общие сведения
Торговое название:Даклинза
Международное название:Даклатасвир (Daclatasvirum)
Фармакологическая группа:противовирусное средство
Описание:Таблетки 30 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "213" на другой стороне.
Таблетки 60 мг: Пятиугольные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой "BMS" на одной стороне и "215" на другой стороне.
Код АТХ:J05AX14. Даклатасвир
-
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: даклатасвира дигидрохлорид 33,00 мг или 66,00 мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 30,00 мг и 60,00 мг).
Вспомогательные вещества: лактоза 57,75/115,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,85/95,70 мг, кроскармеллоза натрия 7,50/15,00 мг, кремния диоксид 1,50/3,00 мг, магния стеарат 2,40/4,80 мг, Опадрай зеленый (гипромеллоза 3,6/8,9625 мг, титана диоксид 1,698/4,2825 мг, макрогол-400 0,48/1,35 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина (FD&C Blue #2) 0,12/0,255 мг, оксид железа жёлтый 0,102/0,150 мг) 6,00/15,00 мг.
-
Показания к применению
Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:
- - с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа lb;
- - с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин - для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1.
-
Противопоказания
- Препарат не должен применяться в виде монотерапии;
- Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
- В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин);
антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин);
системные глюкокортикостероиды (дексаметазон);
растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum))
- Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра).
- При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа + рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность и период лактации;
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
-
С осторожностью
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.
Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
-
Применение при беременности и кормлении грудью
Даклатасвир + Асунапревир
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даклинза и в течение пяти недель после его завершения.
Применение комбинации Даклатасвир + Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко.
Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7-2 раза, поэтому на время лечения препаратом Даклинза кормление грудью следует прекратить.
Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать, как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
-
Способ применения и дозы
Рекомендуемый режим дозирования
Рекомендованная доза препарата Даклинза составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препаратом Даклинза при использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии
+----------------------------------------------------------------------+ ¦ Генотип ВГС ¦ Лечение ¦ Продолжительность ¦ +-------------+------------------------------------+-------------------¦ ¦ Генотип lb ¦ даклатасвир + асунапревир ¦ 24 недели ¦ +-------------+------------------------------------+-------------------¦ ¦ Генотип 1 ¦ даклатасвир + асунапревир + ¦ 24 недели ¦ ¦ ¦ пэгинтерферон альфа и рибавирин ¦ ¦ +----------------------------------------------------------------------+
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log10 от предыдущего уровня.
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.
Сопутствующая терапия
Сильные ингибиторы изофермента 3А4системы цитохрома Р450 (CYP3A4)
Дозу препарата Даклинза следует снизить, до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4
Дозу препарата Даклинза следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел "`Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия"). Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих препарат Сунвепра.
-
Побочные действия
Препарат Даклинза применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР). связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата Даклинза 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир+Асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунанревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ). 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.
НЛР, возникавшие у >/=5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10).
Таблица 2.
+------------------------------------------------------------------------+ ¦ ¦ Побочные реакции - а) ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны нервной системы ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Очень часто ¦Головная боль (15%) ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Часто ¦Диарея (9%), тошнота (8%) ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Общие расстройства ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Очень часто ¦Утомляемость (12%) ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦Лабораторные и инструментальные данные ¦ +------------------------------------------------------------------------¦ ¦ Часто ¦Повышение активности АЛТ (7%), повышение активности ACT ¦ ¦ ¦(5%) ¦ +------------------------------------------------------------------------+
- а) - побочные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.
Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия: повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести, 6% пациентов перенесли СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.
В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение препаратом Даклинза, представлены в таблице 3.
Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом Даклинза в комбинированной терапии
+-----------------------------------------------------------------------+ ¦ Параметр - а) ¦ Даклатасвир в ¦ Даклатасвир в ¦ ¦ ¦ комбинации с ¦ комбинации с ¦ ¦ ¦ асунапревиром ¦ асунапревиром, ¦ ¦ ¦ п= 918 ¦пэгинтерфероном альфа,¦ ¦ ¦ ¦ рибавирином ¦ ¦ ¦ ¦ n=398 ¦ +------------------------+-----------------------+----------------------¦ ¦Повышение активности АЛТ¦ 4% ¦ 3% ¦ ¦ (>5,1 х ВГН - б)) ¦ ¦ ¦ +------------------------+-----------------------+----------------------¦ ¦Повышение активности ACT¦ 3% ¦ 3% ¦ ¦ (>5,1 х ВГН) ¦ ¦ ¦ +------------------------+-----------------------+----------------------¦ ¦Повышение уровня общего ¦ 1% ¦ 1% ¦ ¦ билирубина (>2,6 ВГН) ¦ ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------+
- а) - Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.
- б )- верхняя граница нормы
Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
-
Особые указания
Препарат Даклинза не должен использоваться в виде монотерапии.
Из более чем 2000 пациентов, включенных в клинические исследования комбинированной терапии с препаратом Даклинза, 372 пациента имели компенсированный цирроз (класс А по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии среди пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность, применения препарата Даклинза у пациентов с декомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменения дозы препарата Даклинза у пациентов со слабым (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Даклинза у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения препарата Даклинза после трансплантации печени.
Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании на здоровых добровольцах. Однократные дозы даклатасвира 60 мг и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTс, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации препарата в плазме крови при клиническом применении.
Нe изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека. Препарат Даклинза содержит лактозу: в 1 таблетке 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение 5 недель после завершения терапии Даклинзой.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмамиИсследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЯ отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концетрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
-
Передозировка
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.
-
Лекарственное взаимодействие
Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концетрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"):
Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано
+------------------------------------------------------------------------+ ¦Механизм взаимодействия ¦ Результат ¦ Лекарственные средства, ¦ ¦ ¦ взаимодействия ¦ противопоказанные к ¦ ¦ ¦ ¦ применению совместно с ¦ ¦ ¦ ¦ препаратом Даклинза - а) ¦ +------------------------+-----------------+-----------------------------¦ ¦Сильная индукция¦Совместное ¦Противоэпилептические ¦ ¦изофермента CYP3A со¦применение может¦средства ¦ ¦стороны совместно¦вести к снижению¦Карбамазепин, Окскарбазепин,¦ ¦применяемого ¦концентрации ¦Фенобарбитал, Фенитоин ¦ ¦лекарственного средства ¦даклатасвира в¦ ¦ ¦ ¦плазме крови, что¦Антибактериальные средства ¦ ¦ ¦может приводить к¦Рифампицин, Рифабутин,¦ ¦ ¦отсутствию ¦Рифапентин ¦ ¦ ¦вирусологического¦ ¦ ¦ ¦ответа на¦Системные ¦ ¦ ¦даклатасвир ¦глюкокортикостероиды ¦ ¦ ¦ ¦Дексаметазон ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦Растительные средства ¦ ¦ ¦ ¦Препараты Зверобоя¦ ¦ ¦ ¦продырявленного (Hypericum¦ ¦ ¦ ¦perforatum) ¦ +------------------------------------------------------------------------+
- а) - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4
В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами.
Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "<<", клинически значимые уменьшения - значком ">>" и отсутствие клинически значимых изменений - значком " <-->".
Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия
+-----------------------------------------------------------------------+ ¦ Класс сопутствующего ¦Влияние на концентрацию¦ Комментарий по ¦ ¦ препарата/Название ¦ ¦клинической значимости ¦ ¦ лекарственного ¦ ¦ взаимодействия ¦ ¦ препарата ¦ ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Противовирусные препараты, ВГС ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Асунапревир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦<--> асунапревир ¦асунапревира не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Пэгинтерферон альфа 180¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦мкг один раз в неделю и¦<--> пэгинтерферон¦даклатасвира, ¦ ¦рибавирин 500 мг или¦альфа ¦пэгинтерферона альфа¦ ¦600 мг два раза в сутки¦<--> рибавирин ¦или рибавирина не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Симепревир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦<--> симепревир ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦ ¦симепревира не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Софосбувир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦<--> GS-331007¦даклатасвира и¦ ¦ ¦(основной метаболит¦софосбувира не¦ ¦ ¦софосбувира) ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Телапревир ¦<< даклатасвир ¦Совместное применение¦ ¦ ¦<--> телапревир ¦увеличивает ¦ ¦ ¦ ¦концентрацию ¦ ¦ ¦ ¦даклатасвира в плазме. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протеазы: ¦<< даклатасвир ¦Дозу даклатасвира¦ ¦Атазанавир/ритонавир ¦ ¦следует снизить до 30¦ ¦ ¦ ¦мг один раз в сутки при¦ ¦ ¦ ¦сопутствующем ¦ ¦ ¦ ¦применении ¦ ¦ ¦ ¦атазанавира/ритонавира ¦ ¦ ¦ ¦или других сильных¦ ¦ ¦ ¦ингибиторов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Дарунавир/ритонавир ¦Взаимодействие не¦В связи с¦ ¦Лопинавир/ритонавир ¦изучалось. ¦недостаточностью данных¦ ¦ ¦Ожидается ввиду¦совместное применение¦ ¦ ¦ингибирования ¦Даклинзы и дарунавира¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4¦или лопинавира не¦ ¦ ¦ингибиторами протеазы: ¦рекомендуется. ¦ ¦ ¦<< даклатасвир. ¦ ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Боцепревир ¦Взаимодействие не¦Дозу препарата Даклинза¦ ¦ ¦изучалось. ¦следует снизить до 30¦ ¦ ¦Ожидается <<¦мг один раз в сутки при¦ ¦ ¦даклатасвир ввиду¦сопутствующем ¦ ¦ ¦ингибирования ¦применении боцепревира¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4¦или других сильных¦ ¦ ¦боцепревиром. ¦ингибиторов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИOT) ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Тенофовир ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦<--> тенофовир ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦ ¦тенофовира не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Ламивудин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦Зидовудин ¦изучалось. ¦даклатасвира и НИОТ не¦ ¦Эмтрицитабин ¦Ожидается: ¦требуется. ¦ ¦Абакавир ¦<--> даклатасвир ¦ ¦ ¦Диданозин ¦<--> НИОТ ¦ ¦ ¦Ставудин ¦ ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Эфавиренз ¦>> даклатасвир ¦Дозу даклатасвира¦ ¦ ¦ ¦следует увеличить до 90¦ ¦ ¦ ¦мг один раз в сутки при¦ ¦ ¦ ¦сопутствующем ¦ ¦ ¦ ¦применении эфавиренза¦ ¦ ¦ ¦или других умеренных¦ ¦ ¦ ¦индукторов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Этравирин ¦Взаимодействие не¦В связи с¦ ¦Невирапин ¦изучалось. ¦недостаточностью данных¦ ¦ ¦Ожидается ввиду¦совместное применение¦ ¦ ¦индукции изофермента¦препарата Даклинза и¦ ¦ ¦CYP3A4 этравирином и¦этравирина или¦ ¦ ¦невирапином: ¦невирапина не¦ ¦ ¦>> даклатасвир. ¦рекомендуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Рилпивирин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦Ожидается ¦рилпивирина не¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> рилпивирин ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы интегразы ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ралтегравир ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦Долутегравир ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦Ожидается ¦ингибиторов интегразы¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦не требуется. ¦ ¦ ¦<--> ингибиторы¦ ¦ ¦ ¦интегразы ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибитор слияния ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Энфувиртид ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦Ожидается ¦энфувиртида не¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> энфувиртид ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Антагонист СCR5 рецепторов ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Маравирок ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦Ожидается ¦маравирока не¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> маравирок ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Усилитель фармакокинетики ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Терапия с¦Взаимодействие не¦Дозу препарата Даклинза¦ ¦использованием ¦изучалось. ¦следует снизить до 30¦ ¦препарата кобицистат ¦Ожидается ввиду¦мг один раз в сутки при¦ ¦ ¦ингибирования ¦сопутствующем ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4¦применении кобицистата¦ ¦ ¦кобицистатом: ¦или других сильных¦ ¦ ¦<< даклатасвир. ¦ингибиторов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАНИЕ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Фамотидин ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦ ¦даклатасвира не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы протонной помпы ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Омепразол ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦ ¦даклатасвира не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Кларитромицин ¦Взаимодействие не¦Дозу препарата Даклинза¦ ¦Телитромицин ¦изучалось. ¦следует снизить до 30¦ ¦ ¦Ожидается ввиду¦мг один раз в сутки при¦ ¦ ¦ингибирования ¦сопутствующем ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4¦применении ¦ ¦ ¦антибиотиками: ¦кларитромицина, ¦ ¦ ¦<< даклатасвир. ¦телитромицина или¦ ¦ ¦ ¦других сильных¦ ¦ ¦ ¦ингибиторов изофермента¦ ¦ ¦ ¦CYP3A4. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Эритромицин ¦Взаимодействие не¦Совместное применение¦ ¦ ¦изучалось. ¦препарата Даклинза и¦ ¦ ¦Ожидается ввиду¦эритромицина может¦ ¦ ¦ингибирования ¦привести к увеличению¦ ¦ ¦изофермента CYP3A4¦концентрации ¦ ¦ ¦антибиотиком: ¦даклатасвира. Применять¦ ¦ ¦<< даклатасвир. ¦с осторожностью. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Азитромицин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦Ципрофлоксацин ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ +-----------------------¦азитромицина или¦ ¦ ¦Ожидается ¦ципрофлоксацина не¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> азитромицин ¦ ¦ ¦ ¦<--> ципрофлоксацин ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИКОАГУЛЯНТЫ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Дабигатрана этексилат ¦Взаимодействие не¦Рекомендуется ¦ ¦ ¦изучалось. ¦тщательный мониторинг¦ ¦ ¦Ожидается ввиду ¦безопасности применения¦ ¦ ¦ингибирования P-gp¦в начале применения¦ ¦ ¦даклатасвиром: ¦схем с препаратом¦ ¦ ¦<< дабигатрана¦Даклинза у пациентов,¦ ¦ ¦этексилат. ¦принимающих дабигатрана¦ ¦ ¦ ¦этексилат или другие¦ ¦ ¦ ¦субстраты P-gp с узким¦ ¦ ¦ ¦терапевтическим ¦ ¦ ¦ ¦диапазоном. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Варфарин ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦ ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦Ожидается ¦варфарина не требуется.¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦ ¦ ¦ ¦<--> варфарин ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦АНТИДЕПРЕССАНТЫ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Селективные ингибиторы¦ ¦ ¦ ¦обратного захвата¦ ¦ ¦ ¦серотонина ¦ ¦ ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Эсциталопрам ¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦ ¦<--> эсциталопрам ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦ ¦эсциталопрама не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Кетоконазол 400 мг ¦<< даклатасвир ¦Дозу препарата Даклинза¦ ¦ ¦Подавление изофермента¦следует снизить до 30¦ ¦ ¦CYP3A и P-gp со стороны¦мг один раз в сутки при¦ ¦ ¦кетоконазола ¦сопутствующем ¦ ¦ ¦ ¦применении кетоконазола¦ ¦ ¦ ¦или других сильных¦ ¦ ¦ ¦ингибиторов изофермента¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Итраконазол ¦Взаимодействие не¦CYP3A4. ¦ ¦Позаконазол ¦изучалось. ¦ ¦ ¦Вориконазол ¦Ожидается ввиду¦ ¦ ¦ ¦ингибирования ¦ ¦ ¦ ¦изофермента CYP3A¦ ¦ ¦ ¦противогрибковыми ¦ ¦ ¦ ¦средствами: ¦ ¦ ¦ ¦<< даклатасвир ¦ ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Флуконазол ¦Взаимодействие не¦При совместном¦ ¦ ¦изучалось. ¦применении ожидается¦ ¦ ¦Ожидается ¦умеренное повышение¦ ¦ ¦<< даклатасвир ¦концентрации ¦ ¦ ¦<--> флуконазол ¦даклатасвира в крови,¦ ¦ ¦ввиду ингибирования¦не требующее изменения¦ ¦ ¦изофермента CYP3A¦дозы обоих препаратов. ¦ ¦ ¦противогрибковыми ¦ ¦ ¦ ¦средствами ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Антиаритмические средства ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Дигоксин ¦<< дигоксин ¦Дигоксин и другие¦ ¦ ¦Подавление P-gp со¦субстраты P-gp с узким¦ ¦ ¦стороны даклатасвира ¦терапевтическим ¦ ¦ ¦ ¦диапазоном следует¦ ¦ ¦ ¦применять с¦ ¦ ¦ ¦осторожностью при¦ ¦ ¦ ¦применении совместно с¦ ¦ ¦ ¦даклатасвиром. Следует¦ ¦ ¦ ¦назначать наименьшую¦ ¦ ¦ ¦дозу дигоксина и¦ ¦ ¦ ¦следить за уровнем¦ ¦ ¦ ¦дигоксина в плазме¦ ¦ ¦ ¦крови. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦ ¦ ¦Для достижения¦ ¦ ¦ ¦желаемого ¦ ¦ ¦ ¦терапевтического ¦ ¦ ¦ ¦эффекта следует¦ ¦ ¦ ¦использовать титрование¦ ¦ ¦ ¦дозы. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Блокаторы "медленных" кальциевых каналов ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Дилтиазем ¦Взаимодействие не¦Применение препарата¦ ¦Нифедипин ¦изучалось. ¦Даклинза совместно с¦ ¦Амлодипин ¦Ожидается ввиду¦блокаторами "медленных"¦ ¦ ¦ингибирования ¦кальциевых каналов¦ ¦ ¦изофермента CYP3A¦может привести к¦ ¦ ¦блокаторами "медленных"¦повышению концентрации¦ ¦ ¦кальциевых каналов: ¦даклатасвира в плазме¦ ¦ ¦<< даклатасвир ¦крови. Такие комбинации¦ ¦ ¦ ¦необходимо применять с¦ ¦ ¦ ¦осторожностью. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Верапамил ¦Взаимодействие не¦Применение препарата¦ ¦ ¦изучалось. ¦Даклинза совместно с¦ ¦ ¦Ожидается ввиду¦препаратом верапамил¦ ¦ ¦ингибирования ¦может привести к¦ ¦ ¦изофермента CYP3A и¦повышению концентрации¦ ¦ ¦P-gp верапамилом: ¦даклатасвира в плазме¦ ¦ ¦<< даклатасвир ¦крови. Такие комбинации¦ ¦ ¦ ¦необходимо применять с¦ ¦ ¦ ¦осторожностью. ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Этинилэстрадиол 35 мкг¦<--> этинилэстрадиол ¦Совместное применение¦ ¦одни раз в сутки +¦<--> норэлгестромин ¦не имеет клинически¦ ¦норгестимат ¦<--> норгестрел ¦значимого влияния на¦ ¦0,180/0,2155/0,250 мг¦ ¦фармакокинетику ¦ ¦один раз в сутки в¦ ¦даклатасвира. ¦ ¦течение 7/7/7 дней ¦ ¦ ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Этинилэстрадиол 30 мкг¦<--> этинилэстрадиол* ¦ ¦ ¦один раз в¦<--> норэтиндрон* ¦ ¦ ¦сутки/норэтиндрона ¦<--> этинилэстрадиол* ¦ ¦ ¦ацетат 1,5 мг один раз¦<--> норэтиндрон* ¦ ¦ ¦в сутки¦* Фармакокинетика¦ ¦ ¦(высокодозированное ¦этинилэстрадиола/норэ- ¦ ¦ ¦противозачаточное ¦тиндрона при совместном¦ ¦ ¦средство) ¦применении высоких доз¦ ¦ ¦ ¦пероральных ¦ ¦ ¦ ¦контрацептивов с¦ ¦ ¦ ¦асунапревиром и¦ ¦ ¦ ¦даклатасвиром по¦ ¦ ¦ ¦сравнению с¦ ¦ ¦ ¦фармакокинетикой ¦ ¦ ¦ ¦этинилэстрадиола/норэ- ¦ ¦ ¦ ¦тиндрона при применении¦ ¦ ¦ ¦только низких доз¦ ¦ ¦ ¦пероральных ¦ ¦ ¦ ¦контрацептивов ¦ ¦ ¦ ¦(этинилэстрадиола 20¦ ¦ ¦ ¦мкг один раз в¦ ¦ ¦ ¦сутки/норэтиндрона 1 мг¦ ¦ ¦ ¦один раз в сутки). ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦ИММУНОСУПРЕССОРЫ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Циклоспорин 400 мг один¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦раз в сутки ¦<--> циклоспорин ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦ ¦циклоспорина не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Такролимус 5 мг один¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦раз в сутки ¦<--> такролимус ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦ ¦такролимуса не¦ ¦ ¦ ¦требуется. ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Сиролимус ¦Взаимодействие не¦Изменения дозы¦ ¦Микофенолата мофетил ¦изучалось. ¦даклатасвира и¦ ¦ ¦Ожидается ¦иммуносупрессоров не¦ ¦ ¦<--> даклатасвир ¦требуется. ¦ ¦ ¦<--> иммуносупрессор ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Розувастатин ¦<< розувастатин ¦Следует соблюдать¦ +-----------------------+-----------------------¦осторожность при¦ ¦Аторвастатин ¦Взаимодействие не¦совместном применении¦ ¦Флувастатин ¦изучалось. ¦препарата Даклинза и¦ ¦Симвастатин ¦Ожидается увеличение¦розувастатина или¦ ¦Питавастатин ¦концентрации статинов в¦других субстратов¦ ¦Правастатин ¦плазме из-за¦OA1P1B1, ОАТР1В3 и¦ ¦ ¦ингибирования ОАТР 1B1¦BCRP. ¦ ¦ ¦и/или BCRP препаратом¦ ¦ ¦ ¦даклатасвир ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Бупренорфин/налоксон, ¦<--> Даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦От 8/2 мг до 24/6 мг¦AUC: <-->* ¦даклатасвира и¦ ¦одни раз в день,¦Cmax: <-->* ¦бупренорфина не¦ ¦индивидуальная доза*¦Cmin: <-->* ¦требуется. ¦ ¦(даклатасвир 60 мг один¦<--> Бупренорфин ¦ ¦ ¦раз день) ¦<--> Норбупренорфин ¦ ¦ ¦* Оценка проводилась на¦ ¦ ¦ ¦ониод-зависимых ¦ ¦ ¦ ¦пациентах, получавших¦ ¦ ¦ ¦терапию ¦ ¦ ¦ ¦бупренорфином/налоксо- ¦ ¦ ¦ ¦ном ¦ ¦ ¦ +-----------------------+-----------------------+-----------------------¦ ¦Метадон 40-120 мг¦<--> даклатасвир ¦Изменения дозы¦ ¦однократно ¦<--> R-метадон ¦даклатасвира и метадона¦ ¦Ежедневная доза* ¦ ¦не требуется. ¦ ¦(даклатасвир 60 мг 1¦ ¦ ¦ ¦раз в день) ¦ ¦ ¦ ¦* Оценка проводилась на¦ ¦ ¦ ¦ониод-зависимых ¦ ¦ ¦ ¦пациентах, получавших¦ ¦ ¦ ¦терапию метадоном ¦ ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Бензодиазепины ¦ +-----------------------------------------------------------------------¦ ¦Мидазолам 5 мг¦<--> мидазолам ¦Изменения дозы¦ ¦однократно ¦ ¦мидазолама и других¦ +-----------------------+-----------------------¦субстратов изофермента¦ ¦Триазолам ¦Взаимодействие не¦CYP3A4 не требуется. ¦ ¦Алпразолам ¦изучалось. ¦ ¦ ¦ ¦Ожидается ¦ ¦ ¦ ¦<--> триазолам ¦ ¦ ¦ ¦<--> алпразолам ¦ ¦ +-----------------------------------------------------------------------+
-
Фармакологические свойства
Фармакодинамика:Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, 1b, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении EC50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.
Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ В КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались BN-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93Н являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50 < 1 нМ для E31V, Y93H) для генотипа lb и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ В КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир + Асунапревир
В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации Даклатасвир + Асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93Н. 40% (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31 отдельно, 10% - для Y93Н отдельно и 0,5% - L31 + Y93Н. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% - только Y93H и у 2% - L31 + Y93H.
Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин
Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне).
Фармакокинетика:Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Сmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация-время" (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл.
Всасывание
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Cmax и Сmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Cmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию препарата в крови.
Распределение
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%.
Метаболизм
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUС на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC - 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной - на 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmах и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 - в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
- Срок годности
- Условия хранения
Даклинза в других городах
Реклама. ООО "Справмедика". Erid: j1SVHyf64moGqkrfS